高级别胶质瘤的治疗反应评价标准|【中华神外】2017年第三期“学术讲座”
神外资讯【中华神外】专栏，每周发布一篇精选文章，今天刊登的是首都医科大学附属北京世纪坛医院脑胶质瘤科李文斌、康勋、张红梅、陈建新，哈佛医学院神经肿瘤中心医学肿瘤系Wen Patrick Y，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、北京市神经外科研究所江涛在《中华神经外科杂志》2017年第三期“学术讲座”上发表的《高级别胶质瘤的治疗反应评价标准》，欢迎阅读。
胶质瘤是最常见的颅内原发肿瘤，年发病率约为4/10万～5/10万[1]。高级别胶质瘤预后差，胶质母细胞瘤的中位总生存期为14.4个月[2]。随着影像学技术的不断发展，对于神经肿瘤的治疗反应评价标准也在不断更新。上世纪90年代CT开始大规模应用于临床，由Macdonald等提出了基于CT扫描的高级别胶质瘤治疗反应评价标准，即Macdonald标准（表1）。该标准采用CT增强病灶和二维反应评价标准来测量病灶的大小，为肿瘤治疗反应的评价提供了较为客观的依据。Macdonald标准也同时参考了治疗过程中皮质类固醇激素的应用以及患者的神经功能状况。由于MRI比CT具有更好的分辨率，因此后来Macdonald标准多基于增强MRI扫描。自该标准应用于临床以来，被广泛应用于高级别胶质瘤临床试验的治疗评价。
表1. Macdonald标准
一、Macdonald标准的局限性
Macdonald标准以增强病灶的大小作为高级别胶质瘤治疗反应的评定标准，因此自产生之初即有其局限性[3-4]。例如：难以判定形状不规则肿瘤病灶的大小；缺乏对非强化病灶的评价；缺乏对多发肿瘤的评价；对伴有囊壁强化的结节性病变难以进行有效的测量；对由手术引起的残腔强化难以判定等。
Macdonald标准认为，对比增强区域病灶增加≥25％表示肿瘤进展。然而，众所周知，手术、炎性反应、癫痫等均可不同程度地破坏血脑屏障，进而产生影像学下的增强区域增大。除此以外，假性进展、手术以及其他治疗引起的病灶强化，抗血管生成治疗（尤其是抗血管内皮生长因子受体治疗、抗血管内皮生长因子治疗）引起的假性有效均表现为不同程度的增强范围的变化，但并不能真实反映病灶的实际变化。因此，仅以增强区域的变化作为肿瘤大小的评判标准是存在明显缺陷的。由于这些缺陷，故而针对高级别胶质瘤的疗效评价标准在不断地修订和完善中[5]。
二、对非强化病灶的评价
高级别胶质瘤呈浸润性生长，但并非所有的脑胶质瘤皆有血脑屏障的破坏。一些低级别胶质瘤和部分间变性胶质细胞瘤可不表现为病灶增强，通过MRI T2像和液体衰减反转恢复序列（FLAIR）像测量肿瘤非强化部分的范围往往比较困难，肿瘤周围水肿和延迟放射作用引起的脑白质变化也有类似的影像学表现。随着抗肿瘤血管治疗经验的不断增长，临床上可见部分患者在抗血管治疗初期即出现肿瘤强化范围的缩小，但随后在T2像和FLAIR像上其病变范围增大，此时常提示肿瘤浸润[6]。
基于非强化病灶的特点，有必要将非增强病灶的变化纳入肿瘤的评价内容。然而，T2像和FLAIR像上病灶的改变往往受多种因素影响，如放射反应、激素应用、缺血性改变、癫痫、感染等。在现有的技术条件下，找到更为客观的标准来衡量肿瘤非强化病灶的进展是较为困难的。肿瘤的早期浸润在影像学上表现往往并不明显，需要进行密切的影像学随访。如果对于非增强病灶进展的确认是在进行回顾性分析时，则应将浸润变化出现的时间认定为病灶进展的时间。非强化肿瘤的进展也常伴随神经功能的恶化，因此患者的临床状况也有助于疾病进展的判定。目前可以参照的临床状况评定标准包括Karnofsky功能状态评分(KPS)、东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group,ECOG)评分以及世界卫生组织(WHO)生存质量测定量表评分。
三、神经肿瘤反应评价（response assessment in neuro-oncology, RANO）标准
鉴于Macdonald标准的局限性，近年来神经肿瘤学界为高级别胶质瘤治疗评价体系的不断完善做出了不懈的努力。2010年由哈佛医学院的Wen Patrick Y教授牵头的神经肿瘤治疗反应评估工作组提出了新的高级别胶质瘤治疗反应评价标准，即RANO标准[7]。
RANO标准经过近6年的临床实践，得到了神经肿瘤学界的认可，也成为高级别胶质瘤临床试验研究的常用评价标准。2013年该标准由李守巍博士首次引入国内[8]。近3年来，国内、外在胶质瘤领域的学术交流越发频繁，特别是在临床试验领域，国内也有了长足的发展。基于大量的临床实践，笔者对于RANO标准及其病灶测量方法有了一定程度的认识，现对此评价标准和具体的病灶测量方法进行详细的阐述。
（一）对肿瘤病灶的表述
对于具体的病灶，RANO标准要求必须包括对强化病灶和非强化病灶的系列评估。与Macdonald标准相同，RANO标准也是以二维评判标准进行治疗反应的评估。对于增强病灶，采用最大横截面下两垂直直径的乘积来界定肿瘤的大小，多病灶时取乘积之和，并以此作为基线。
1. 可测量病灶与非可测量病灶的界定：(1)可测量强化病灶被界定为CT或MRI上边界明确的增强病灶，能够在层厚为5 mm的≥2张轴位片上显影，且相互垂直的长径均＞10 mm。如扫描层厚较大，最小可测量病灶应＞2倍层厚。手术后的腔壁和囊性肿瘤一般认为是非可测量病灶，除非有直径≥10 mm的结节。在进行评估时不考虑强化的肿瘤囊壁和手术后的腔壁。(2)非可测量强化病灶被界定为无明确边缘的病灶、一维测量的病变，或最大截面下两垂直直径＜10 mm的病灶。对于达到肿瘤全切除的患者，由于没有可测量病灶，因此无法进行治疗有效的判定，病情稳定将是最好的评判结果。对于以治疗有效率作为主要研究终点的临床研究，则要求患者必须有可测量的病灶方可入组；而以肿瘤控制时间或生存时间作为主要研究终点时，则有、无可测量病灶的患者均可入组。
2. 病灶的数量：如患者存在多个增强病灶，应至少测量2个最大的病灶，然后将各自最大截面下垂直直径的乘积相加。鉴于一些病灶难以测量以及高级别胶质瘤的异质性，最多仅对其中最大的5个病灶进行测量，且应包含最大的增强病灶。应重点测量可重复测量的病灶，因为有时最大病灶无法重复测量，此时应选择能够重复测量的第2大病灶。对于存在多发病灶的复发高级别胶质瘤患者，若仅有1～2个病灶增大，则这些增大病灶应作为治疗反应评估的靶病灶，对其余病灶仅予以记录。少数情况下，非靶病灶出现明显的进展导致治疗停止时，或靶病灶稳定/部分有效但有新发的增强病灶，也应定义为肿瘤进展。
3. 根据同步放、化疗的结束时间判定肿瘤进展：约20%～30％的胶质母细胞瘤患者在进行同步放、化疗后出现假性进展，特别是在放疗结束后的前3个月[9]，因此建议在复发肿瘤的临床试验中将这类患者排除，除非是在原放射野外出现肿瘤进展或经过组织病理学证实存在进展的患者。
4. 复发高级别胶质瘤入组临床研究的原则：目前在复发胶质瘤的临床试验中，多数情况下仍以出现影像学的进展作为入组标准。RANO标准建议，在患者激素用量稳定或增加时，增强病灶在最大截面下垂直直径的乘积之和增加＞25％方可视为病情进展，可将此类患者纳入肿瘤复发或进展的试验研究。以无进展生存时间为主要研究终点的临床试验可入组存在新发的非可测量增强病灶的患者。在入组临床研究时，患者单纯出现临床恶化或激素剂量增加不足以说明其病情进展，需要进一步的影像学证实。临床上也存在一些特殊的情况，对于接受一线抗肿瘤血管生成治疗的患者，如能确定非强化病灶进展，尽管其为非可测量病灶，亦可纳入复发胶质瘤的临床研究。对于非强化病灶，尽管学术界希望能有像强化病灶那样更为客观的依据，但迄今尚无合适的方法来确定复发胶质瘤的进展。
（二）影像学评价
评定原则：在确认治疗反应前，需进行治疗前、后的影像学对比（表2）。在影像学上病灶的变化较为模糊，不足以鉴别病情稳定或进展时，允许继续治疗并观察一段时间（例如4周）。若随后的MRI检查表明出现疾病进展，则病情进展日期应为首次发现病灶变化的扫描时间。对于应用影响血管通透性药物的患者，评判其影像学反应尤为困难，应于4周后再次扫描以确认治疗有效或疾病稳定。对于所有的可测量病灶和非可测量病灶，应尽可能使用相同的技术参数扫描，理想情况下应采用同一台MRI仪检查，至少应具有相同的磁场强度，以减少误判。
表2. RANO标准（包含对增强MRI表现和临床症状的评价）
注：对于仅有非可测量病灶的病例，进行疗效判定时不存在完全缓解和部分缓解的判定结果，最好的疗效评价是疾病稳定；所有的可测量及非可测量病灶在基线期均应按照相同的技术评价标准评估；对于所有病灶的评估，评价疗效时均应对比基线期，尽可能采用与基线期相同的扫描条件（RANO为神经肿瘤反应评价）
（三）评定标准
1. 完全缓解：需满足以下全部条件：所有可测量和非可测量增强病灶完全消失持续4周以上；无新发病灶；非强化病灶(T2像或FLAIR像)稳定或改善；患者停用激素或仅使用生理替代量；临床症状稳定或改善（表3）。
表3. 标准的总结
注：a病灶影像学的变化在此指最大截面积下垂直直径的乘积，多病灶时取乘积之和；b在出现持续的临床症状恶化时，即为疾病进展，但不能单纯将激素用量增加作为疾病进展的依据（RANO为神经肿瘤反应评价）
2. 部分缓解：需满足以下全部条件：与治疗前基线相比，所有可测量病灶的两垂直直径的乘积之和减少≥50％，且持续4周以上；非可测量病灶无进展；无新发病灶；在同一剂量或更低剂量激素作用下，非增强病灶(T2像或FLAIR像)稳定或改善；患者的临床症状稳定或改善。
3. 疾病稳定：若患者不符合完全缓解、部分缓解或疾病进展，且满足以下全部条件时，则视为病情稳定：与治疗前基线相比，在同一剂量或更低剂量激素作用下，非增强病灶(T2像或FLAIR像)稳定，且临床症状稳定。
若患者因临床症状或体征加重需增加激素剂量而无影像学证实的疾病进展，但在随后的MRI复查中证实存在疾病进展，则疾病稳定的时间点应是未增加激素剂量时最后一次证实疾病稳定的影像学扫描时间点。
4. 疾病进展：满足以下任意一项：在激素用量不变或增加的情况下，与治疗前基线（如病灶未减小）或治疗反应最佳时的最小强化病灶相比，增强病灶两垂直直径的乘积之和增加＞25％；T2像或FLAIR像上非增强病灶显著增大，但应除外其他合并症（放疗、脱髓鞘、感染、术后改变、缺血性损伤、癫痫等）因素；出现任何新发病灶；非可测量病灶出现明显的进展；临床症状显著恶化，但应除外非肿瘤因素（癫痫、药物不良反应、治疗的并发症、脑血管事件、感染等）或激素剂量改变因素；由于临床死亡或病情恶化无法完成随访评估。
仅有激素剂量增加，而无肿瘤引起的临床症状恶化时，不能视为疾病进展。若影像学上病灶稳定，但存在非肿瘤原因引起的激素剂量增加时，不足以判定为疾病稳定或疾病进展，应进一步密切观察。若患者的激素用量可减至基线期水平，可视为疾病稳定；如与肿瘤相关的临床症状愈加明显，则应视为疾病进展。疾病进展时间点应定义为激素使用剂量增加的时间点。
临床症状恶化可由医生判定，但建议KPS评分由100分或90分降至≤70分，从≤80分减少20分以上，或KPS评分由基线水平降至50分以下，持续7 d以上，应视为患者出现神经症状的恶化（除非认为这些改变是由其他病因或激素剂量改变所引起）。同样，ECOG评分和WHO生存质量测定量表评分从0或1分增至2或2～3分均应视为患者神经症状恶化。
对于非可测量增强病灶，如出现显著增大，变为可测量病灶(最小两垂直直径＞10 mm)，也将视为疾病进展。理想情况下，变化应是显著的(最大直径增加5 mm或最大横截面下两垂直直径的乘积之和增加＞25%)。但是，也存在病灶由9 mm×9 mm大小(非可测量)增大至10 mm×11 mm(可测量)的情况，这种较小的变化导致了理论上的进展。总之，当无法确定是否发生疾病进展时，可继续治疗（持续4周），后续评估将有助于验证是否发生真正的疾病进展。疾病进展日期应为可疑进展出现的时间点。
（四）病灶的测量
对比轴位、矢状位和冠状位上各个病灶增强扫描下的截面，选取其中最大的1个病灶截面，通常为轴位下最大截面。测量最大截面下病灶的垂直直径，取两垂直直径的乘积。对多个增强病灶进行评估时，将这些病灶最大截面的垂直直径的乘积相加后，参照RANO标准进行治疗反应评估。需注意的是，在进行疗效评估时以基线期为参考，因此在进行增强MRI扫描时，应要求影像科医生遵照标准的操作流程，尽量使用同一仪器和同一扫描条件。
（五）多发病灶
对于多发病灶，疾病进展的定义为：与基线期相比，所有可测量病灶两垂直直径的乘积之和增加＞25％；出现新的病灶或非靶病灶进展。部分缓解界定为：与治疗前基线相比，所有可测量病灶两垂直直径的乘积之和减少＞50％，持续至少4周，同时患者的激素用量稳定或减少。
四、体积测量和其他MRI评估技术的进展
与二维测量相比，体积测量能够使手术腔壁周围的增强病灶和非增强病灶的测量更加精准；其他一些MRI技术如磁共振灌注成像(动态磁敏感加权成像)、渗透成像(动态对比增强磁共振血管成像)、弥散加权成像、磁共振波谱以及氟胸苷、氨基酸正电子发射断层扫描均可用来判定治疗反应和其他原因引起的信号改变。然而，必须强调的是，这些技术尚需不断地完善，需要严格的临床试验研究证实方可作为评估体系。
五、其他确定治疗有效性的方法
越来越多的研究表明，一些其他的研究终点如神经认知功能、生命质量、激素的使用等均可作为治疗有效的评估方法。但与目前的评价标准相比，这些研究终点并不比现有的标准有效，或许经过不断的完善，在将来能得以应用。
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